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Modelos farmacológicos · 1930–1940s
Tolerância e dependência física
Tatum & Seevers (1931) · Wikler (1948) · Eddy et al. (1965)
Mecanismo central
O uso repetido de uma substância promove alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas que diminuem progressivamente a resposta do organismo, exigindo doses cada vez maiores para atingir o efeito inicial — fenômeno denominado tolerância.
A interrupção do uso desencadeia a síndrome de abstinência: um conjunto de sintomas físicos e comportamentais geralmente opostos aos efeitos agudos da substância, que causam desconforto intenso ao indivíduo. Esse estado foi denominado dependência física e era considerado o principal marcador compartilhado pelas drogas de abuso.
Contribuição histórica
Estabeleceu os primeiros critérios objetivos e mensuráveis para a dependência, inaugurando a investigação sistemática dos mecanismos farmacológicos do abuso de substâncias. Forneceu a base para os modelos de dependência centrados na abstinência física.
Limitações
Não explica o padrão compulsivo de uso de psicoestimulantes (cocaína, anfetaminas), que não produzem síndrome de abstinência física clássica. Tampouco explica a alta taxa de recaída após períodos prolongados de abstinência, quando os sintomas físicos já foram completamente resolvidos.
Conceitos-chave
Referências
- Tatum, A.L.; Seevers, M.H. Theories of drug addiction. Physiological Reviews, v. 11, n. 2, p. 107–121, 1931.
- Wikler, A. Recent progress in research on the neurophysiologic basis of morphine addiction. Am J Psychiatry, v. 105, p. 329–338, 1948.
- Eddy, N.B. et al. Drug dependence: its significance and characteristics. Bull. Org. mond. Sante, 1965.
- Wise, R.A.; Koob, G.F. The development and maintenance of drug addiction. Neuropsychopharmacology, v. 39, n. 2, p. 254–262, 2014.
Modelos farmacológicos · 1957
Dependência psicológica — OMS
World Health Organization (1957)
Mecanismo central
Em 1957, o Comitê de Peritos da OMS formalizou a distinção entre dependência física e dependência psicológica. A dependência psicológica foi definida como a necessidade subjetiva intensa, as mudanças motivacionais marcantes e o controle sobre o comportamento exercido pela substância — mesmo na ausência de manifestações somáticas de abstinência.
Essa distinção foi motivada pela constatação de que psicoestimulantes como cocaína e anfetaminas, embora não produzissem tremores, convulsões ou hiperatividade autonômica, geravam intenso craving, forte reforçamento positivo e uso persistente.
Contribuição histórica
Expandiu o conceito de dependência para além da dimensão física, reconhecendo componentes subjetivos e motivacionais. Abriu caminho para a investigação de substâncias que produzem dependência sem síndrome de abstinência física típica, e influenciou diretamente a formulação posterior de critérios diagnósticos internacionais (DSM e CID).
Conceitos-chave
Referências
- World Health Organization. Expert Committee on Addiction-Producing Drugs: seventh report. Geneva: WHO, 1957.
- Robinson, S.M.; Adinoff, B. The classification of substance use disorders: Historical, contextual, and conceptual considerations. Behavioral Sciences, v. 6, n. 3, 2016.
- Nathan, P.E.; Conrad, M.; Skinstad, A.H. History of the concept of addiction. Annual Review of Clinical Psychology, 2016.
Teorias do reforço · 1970s
Reforço negativo e processo oponente
Wikler (1948) · Solomon & Corbit (1974) · Crowley (1972)
Mecanismo central
A teoria do reforço negativo propõe que a motivação predominante para o uso de drogas não seria a busca de prazer, mas a evitação ou alívio do estado aversivo provocado pela ausência da substância. O consumo seria reforçado negativamente por sua capacidade de suprimir os sintomas de abstinência.
Solomon e Corbit (1974) formalizaram esse mecanismo por meio da teoria do processo oponente: todo estímulo afetivo intenso evoca um processo primário (o efeito agudo da droga) e um processo oponente secundário que o contrapõe. Com o uso repetido, o processo oponente se fortalece e prolonga, resultando em tolerância e em um estado afetivo basal progressivamente mais negativo na ausência da substância.
Limitações
Não explica o uso inicial da droga, pois pressupõe a existência prévia de um estado de abstinência. Além disso, o tratamento farmacológico dos sintomas de abstinência não é suficiente para tratar a dependência. A alta taxa de recaída após abstinência prolongada — quando os sintomas físicos já cessaram — também não é explicada por esse modelo isoladamente.
Conceitos-chave
Referências
- Solomon, R.L.; Corbit, J.D. An opponent-process theory of motivation: I. Temporal dynamics of affect. Psychological Review, 1974.
- Crowley, T.J. The reinforcers for drug abuse: why people take drugs. Comprehensive Psychiatry, v. 13, p. 51–62, 1972.
- Wikler, A. Dynamics of drug dependence. Arch Gen Psychiatry, v. 28, p. 611–616, 1973.
- Baker, T.B. et al. Addiction motivation reformulated: An affective processing model of negative reinforcement. Psychological Review, v. 111, n. 1, p. 33–51, 2004.
- Wise, R.A.; Koob, G.F. The development and maintenance of drug addiction. Neuropsychopharmacology, v. 39, n. 2, p. 254–262, 2014.
Teorias do reforço · 1987
Reforço positivo e via dopaminérgica mesolímbica
Wise & Bozarth (1987) · Nestler (2005) · Koob & Volkow (2016)
Mecanismo central
Wise e Bozarth (1987) propuseram que a administração aguda de drogas produz sensações de prazer e euforia por meio da ativação de um substrato neural comum: a via dopaminérgica mesocorticolímbica. Essa via é composta por neurônios dopaminérgicos com corpos celulares na área tegmental ventral (VTA), cujos axônios projetam para o núcleo accumbens (NAc), córtex pré-frontal, amígdala basolateral e hipocampo.
As drogas de abuso aumentam a liberação de dopamina (DA) no NAc por mecanismos diretos (psicoestimulantes) ou indiretos. No caso do etanol, a ação ocorre via bloqueio de receptores NMDA em interneurônios GABAérgicos da VTA — desinibindo os neurônios dopaminérgicos — e via potencialização da liberação de opioides endógenos que também desinibem essa via.
Limitações
Explica o uso inicial e esporádico motivado pela busca de prazer, mas é insuficiente para explicar o uso compulsivo persistente, que frequentemente ocorre mesmo quando os efeitos prazerosos da substância diminuem com a tolerância. A característica central da dependência — o uso a despeito das consequências adversas — não é contemplada por esse modelo.
Conceitos-chave
Referências
- Wise, R.A.; Bozarth, M.A. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychological Review, 1987.
- Nestler, E.J. Is there a common molecular pathway for addiction? Nature Neuroscience, nov. 2005.
- Adinoff, B. Neurobiologic processes in drug reward and addiction. Harv Rev Psychiatry, 2004.
- Gilpin, N.W.; Koob, G.F. Neurobiology of alcohol dependence: Focus on motivational mechanisms. Alcohol Research & Health, v. 31, p. 185–195, 2008.
- Koob, G.F.; Volkow, N.D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. The Lancet Psychiatry, 2016.
- Camarini, R.; Pautassi, R.M. Behavioral sensitization to ethanol: Neural basis and factors that influence its acquisition and expression. Brain Research Bulletin, v. 126, p. 53–78, 2016.
Neuroplasticidade e motivação · 1993 – atual
Saliência motivacional — wanting vs liking
Robinson & Berridge (1993, 2001, 2008) · Berridge & Robinson (2016)
Mecanismo central
Robinson e Berridge (1993) propuseram que a recompensa tem dois componentes dissociáveis: o liking (gostar — componente hedônico, mediado principalmente por sistemas opioide e endocanabinóide) e o wanting (querer — componente motivacional, mediado pela via dopaminérgica). A exposição repetida a drogas produz sensibilização do incentivo: a via dopaminérgica torna-se progressivamente mais responsiva aos estímulos associados à droga, amplificando o wanting sem necessariamente amplificar o liking.
Com isso, os estímulos condicionados ao uso da droga tornam-se capazes de desencadear um desejo intenso (craving) que controla o comportamento, mesmo quando os efeitos prazerosos diminuem com a tolerância. Isso explica por que indivíduos dependentes frequentemente recaem mesmo após os sintomas de abstinência terem desaparecido.
Limitações
Estudos em animais demonstram que a sensibilização da via dopaminérgica por si só não é suficiente para o desenvolvimento do uso compulsivo. Indivíduos sensibilizados não se tornam necessariamente dependentes, sugerindo que a sensibilização do incentivo pode ser um passo importante, mas não determinante, na progressão para a dependência.
Conceitos-chave
Referências
- Robinson, T.E.; Berridge, K.C. The neural basis of drug craving: An incentive-sensitization theory of addiction. Brain Research Reviews, v. 18, p. 247–291, 1993.
- Robinson, T.E.; Berridge, K.C. Incentive-sensitization and addiction. Addiction, v. 96, p. 103–114, 2001.
- Robinson, T.E.; Berridge, K.C. The incentive sensitization theory of addiction: Some current issues. Philosophical Transactions of the Royal Society, 2008.
- Berridge, K.C.; Robinson, T.E. Liking, wanting, and the incentive-sensitization theory of addiction. American Psychologist, v. 71, n. 8, p. 670–679, 2016.
- Vanderschuren, L.J.M.J.; Pierce, R.C. Sensitization processes in drug addiction. Current Topics in Behavioral Neurosciences, 2010.
- Tibboel, H.; De Houwer, J.; Van Bockstaele, B. Implicit measures of wanting and liking in humans. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2015.
Estresse e afeto negativo · 2001 – atual
Dark side of addiction — alostase emocional
Koob & Le Moal (2001, 2006, 2008) · Koob (2015)
Mecanismo central
Com o uso crônico, o organismo recruta progressivamente o sistema antirrecompensa (ou sistema do estresse) localizado na amígdala estendida — estrutura que inclui a amígdala central (CeA), o núcleo do leito da estria terminal (BNST) e a borda do núcleo accumbens. O principal mediador desse sistema é o CRF (hormônio liberador de corticotropina), que gera disforia, ansiedade e irritabilidade.
Com o uso continuado, ocorrem neuroplasticidades profundas: tolerância ao reforço positivo (o prazer diminui) e sensibilização do sistema antirrecompensa (os estados negativos se amplificam). O humor basal deixa de retornar ao equilíbrio original — fenômeno descrito como alostase do set-point emocional — e o indivíduo passa a usar a droga não para obter prazer, mas para sentir-se funcional.
Relevância para o modelo CIE
O protocolo de Exposição Intermitente Crônica ao Etanol (CIE) replica diretamente esse estágio: os ciclos repetidos de intoxicação e retirada forçada induzem hiperativação do sistema CRFérgico na amígdala, hiperalgesia emocional e aumento progressivo do consumo voluntário — marcadores comportamentais e moleculares da alostase emocional.
Conceitos-chave
Referências
- Koob, G.F.; Le Moal, M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology, 2001.
- Koob, G.F.; Le Moal, M. A walk on the dark side: addiction as allostasis. Nature Neuroscience, v. 9, n. 8, p. 983, 2006.
- Koob, G.F.; Le Moal, M. Addiction and the brain antireward system. Annual Review of Psychology, v. 59, p. 29–53, 2008.
- Koob, G.F. The dark side of emotion: The addiction perspective. European Journal of Pharmacology, v. 753, p. 73–87, 2015.
- Koob, G.F. Neurocircuitry of alcohol addiction: Synthesis from animal models. In: Handbook of Clinical Neurology, v. 125, p. 33–54, 2014.
- Gardner, E.L. Addiction and brain reward and antireward pathways. Advances in Psychosomatic Medicine, v. 30, p. 22–60, 2011.
Aprendizagem e habituação · 2001 – atual
Aprendizagem associativa e automatização do hábito
Everitt, Dickinson & Robbins (2001) · Everitt & Robbins (2005) · Di Chiara (1999)
Mecanismo central
Teorias baseadas em aprendizagem associativa propõem que a dependência envolve o fortalecimento progressivo de associações entre os estímulos ambientais presentes no momento do uso (contexto, odores, pessoas, objetos) e os efeitos da droga. A exposição repetida aumenta a saliência dessas associações droga–estímulo, até que a simples presença de pistas condicionadas seja suficiente para desencadear o comportamento de busca.
Everitt e Robbins (2005) propuseram que, com a repetição, o controle sobre o comportamento de busca migra do estriado ventral (ações dirigidas a objetivos, flexíveis) para o estriado dorsolateral (hábitos automáticos, rígidos). Essa transição explica por que o comportamento de busca da droga se torna compulsivo e resistente à extinção.
Contribuição
Integra mecanismos de aprendizagem Pavloviana e instrumental à neurobiologia da dependência. Explica a manutenção do comportamento de busca e as recaídas induzidas por pistas ambientais mesmo após longos períodos de abstinência, e fornece a base para intervenções terapêuticas baseadas em extinção de memórias associativas.
Conceitos-chave
Referências
- Everitt, B.J.; Dickinson, A.; Robbins, T.W. The neuropsychological basis of addictive behaviour. Brain Research Reviews, 2001.
- Everitt, B.J.; Robbins, T.W. Neural systems of reinforcement for drug addiction: From actions to habits to compulsion. Nature Neuroscience, nov. 2005.
- Di Chiara, G. Drug addiction as dopamine-dependent associative learning disorder. European Journal of Pharmacology, v. 375, p. 13–30, 1999.
- Hogarth, L. et al. Associative learning mechanisms underpinning the transition from recreational drug use to addiction. Annals of the New York Academy of Sciences, v. 1282, p. 12–24, 2013.
- Anagnostaras, S.G.; Robinson, T.E. Sensitization to the psychomotor stimulant effects of amphetamine: modulation by associative learning. Behavioral Neuroscience, 1996.
Modelo integrativo · 2010 – atual
Ciclo da dependência
Koob & Volkow (2010, 2016)
Modelo geral
Koob e Volkow (2010, 2016) propuseram o ciclo da dependência como modelo integrativo que organiza a transição do uso recreativo ao consumo compulsivo em três estágios interdependentes e progressivamente agravantes.
Estágio 1 — Binge / intoxicação
A droga ativa fortemente o sistema dopaminérgico (VTA → NAc e estriado dorsal medial), produzindo euforia e estabelecendo o aprendizado associativo inicial. Com a repetição, o estriado dorsolateral codifica o comportamento de uso como hábito automático, reduzindo o controle volitivo sobre ele.
Estágio 2 — Abstinência / afeto negativo
À medida que a droga é metabolizada, o sistema antirrecompensa é recrutado na amígdala estendida (CRF, dinorfina, noradrenalina), gerando disforia, ansiedade e anedonia. Com o uso crônico, ocorre alostase do set-point emocional: o humor basal desloca-se permanentemente para um estado negativo, e o uso passa a ser motivado pelo reforço negativo.
Estágio 3 — Preocupação / antecipação (craving)
Disfunções no córtex pré-frontal comprometem o controle inibitório e a tomada de decisão. Plasticidades no estriado ventral amplificam a responsividade a pistas associadas à droga (saliência motivacional), enquanto o estriado dorsolateral consolida hábitos automáticos de busca. O resultado é craving intenso e recaídas mesmo após longos períodos de abstinência.
Conceitos-chave
Referências
- Koob, G.F.; Volkow, N.D. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology, 2010.
- Koob, G.F.; Volkow, N.D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. The Lancet Psychiatry, 2016.
- Koob, G.F.; Le Moal, M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science, v. 278, p. 52–58, 1997.
- Koob, G.F.; Le Moal, M. Addiction and the brain antireward system. Annual Review of Psychology, v. 59, p. 29–53, 2008.
- Nestler, E.J.; Aghajanian, G.K. Molecular and cellular basis of addiction. Science, v. 278, n. 5335, p. 58–63, 1997.
- Feltenstein, M.W.; See, R.E. The neurocircuitry of addiction: An overview. British Journal of Pharmacology, 2008.